生きていない微生物がなぜ宿主に作用しうるのですか

ポストバイオティクスは生菌でないため増殖も定着も前提にできず、作用するとすれば菌体そのものや菌体成分が宿主の細胞・組織に直接働きかける経路になります。微生物の細胞壁の構成成分や菌体由来の分子は、菌が生きているか死んでいるかにかかわらず構造として存在し、活性を保持しうるためです。

ポストバイオティクスの機序候補にはどのようなものがありますか

主に三つが議論されています。菌体成分が宿主の自然免疫系のパターン認識受容体に認識される経路、菌体や菌体成分が腸管上皮のバリア機能に影響する経路、調製物に付随する代謝物が宿主のシグナルに関与する経路です。いずれも多くは試験管内や動物モデルでの観察に基づきます。

「代謝物が効く」ことを「ポストバイオティクスが効く」と言い換えてよいですか

定義の境界を踏み越えることになります。ISAPP 2021は菌体や菌体成分を伴わない単離・精製された代謝物はポストバイオティクスではなく化学物質名で呼ぶべきだとしました。代謝物の機序の話と、ポストバイオティクスという調製物の効果の話は区別すべきです。

ポストバイオティクスはどう効きうるか：菌体成分・代謝物・免疫調節の機序候補

生きていないものがどう作用しうるのか

ポストバイオティクスは、ISAPP（International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics）の2021年定義では「不活化した微生物および／またはその成分の調製物」である [1]。直感的には、生きていない微生物がなぜ宿主に影響しうるのかは分かりにくい。本稿は、定義を踏まえたうえで、どのような機序が候補として議論されているかを、エビデンスの階層を保ちながら整理する。先に断っておくと、本稿が扱うのは「機序の候補」であって、効果が確立しているという主張ではない。

生菌でないことの機序上の意味

まず押さえるべきは、ポストバイオティクスが生きた微生物ではないという点が、機序の前提を変えることである。生きたプロバイオティクスでは、腸内での増殖、競合排除、定着といった生菌に固有の経路が機序候補に含まれる [4]。ポストバイオティクスでは、増殖も定着も前提にできない。したがって作用するとすれば、菌体そのものや菌体成分が宿主の細胞・組織に直接働きかける経路、ということになる [1]。

この違いは弱点とは限らない。生菌でないため、用量や組成を標準化しやすく、生存性の管理が不要という性質を持つ。一方で、効果はどう不活化したか、どの成分が調製物に含まれるかという調製法に依存する。

機序候補(1)：菌体成分による自然免疫の刺激

最もよく議論される機序候補は、菌体成分が宿主の自然免疫系に認識される経路である。微生物の細胞壁の構成成分や菌体由来の分子は、宿主の免疫細胞が持つパターン認識受容体によって認識されうる。これらの成分は、菌が生きているか死んでいるかにかかわらず構造として存在しうるため、不活化された菌体でも免疫系への刺激性を保持しうる。ISAPP があえて「不活性」ではなく「不活化（inanimate）」という語を選んだ背景には、まさにこの活性の保持がある [1]。

ただし、ここで階層への注意が要る。菌体成分が受容体に認識されるという機序は、多くが試験管内や動物モデルでの観察に基づく。それがヒトでの健康アウトカムにつながるかは別の問題である [3]。

機序候補(2)：腸管バリアへの影響

もう一つの候補は、菌体や菌体成分が腸管上皮のバリア機能に影響しうるという経路である。腸管の上皮は物理的・化学的・免疫的なバリアを形成しており、ポストバイオティクスがその恒常性に関与しうるという議論がある。この経路は生きたプロバイオティクスでも候補に挙げられるもので、ポストバイオティクスに固有ではない。

この機序についても、報告の多くは試験管内や動物モデルに由来し、ヒトの臨床アウトカムへの外挿は限定的である [3]。機序が描けることと、ヒトで効果が示されることのあいだには段差がある。

機序候補(3)：代謝物の関与と定義上の注意

ポストバイオティクスの調製物に付随する代謝物が宿主のシグナルに関与しうる、という議論もある。ただしここには定義上の重要な注意がある。ISAPP 2021 は、菌体や菌体成分を伴わない単離・精製された代謝物はポストバイオティクスではなく化学物質名で呼ぶべきだとした [1]。したがって「代謝物が効く」という話を「ポストバイオティクスが効く」と言い換えると、定義の境界を踏み越えることになる。代謝物に関する境界事例の扱いは、付随する FAQ 論文でも論点として整理されている [2]。

短鎖脂肪酸など特定の代謝物が宿主にどう作用しうるか、それが老化とどう関係しうるかについては、本媒体で別途扱っており、本稿では繰り返さない。重要なのは、それらは代謝物の機序の話であって、ポストバイオティクスという調製物の効果の話とは区別すべきだという点である。

機序を語るときの原則

ポストバイオティクスの機序候補を整理してきたが、貫くべき原則は一つである。機序の整合性は効果の証明ではない [3]。菌体成分が受容体に認識される、バリアに影響する、といった経路が描けても、それは試験管内や動物での観察であることが多く、ヒトでの健康アウトカムを保証しない。エビデンスの階層では、機序研究は最下層に位置する。

調製法への依存も忘れてはならない。どう不活化し、何が調製物に含まれるかで、機序が成立するかどうかも変わりうる。「ポストバイオティクス一般」について機序を語ることには、プロバイオティクスにおける菌株特異性と同種の慎重さが要る。

ロンジェビティとの距離

免疫調節の機序が整合的に語れることは、ポストバイオティクスを老化や長寿と結びつける根拠にはならない。慢性炎症や短鎖脂肪酸と老化の一般的な機序は本媒体で別途扱っており、それらは機序の含意として語れる範囲にある。一方、不活化菌体の調製物を寿命や健康寿命の延伸と直結させる主張は、現時点の証拠の粒度を超える飛躍である。

ポストバイオティクスがどう効きうるかを語ることは可能だが、それはあくまで「効きうる経路の候補」の整理である。候補と実証を混同しないことが、この後発の概念を正確に扱うための前提になる。